樂威壮療效深度分析,利用率、分配量

2019/10/16  
  
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樂威壮療效深度分析,利用率、分配量

 

樂威壮是治療勃起功能障礙(陽痿)的一線口服ED藥。然而,由於對樂威壮相關副作用中毒的擔憂,其使用以前被認為是陽痿患者的禁忌。樂威壮相關的副作用事件歸因於腎功能受損的情況下樂威壮的積累,其特點是嚴重的副作用事件。不管怎樣,初步研究表明,樂威壮在適當減量後可以安全地處方給晚期陽痿患者,增加了這些患者的治療選擇。

 

新型作用/直接作用的口服ED藥

樂威壮的使用越來越多,給急性腎病和陽痿患者帶來了問題,樂威壮以前是重度陽痿的禁忌。這些藥物的療效取決於腎功能的程度存在差異性,這樣陽痿疾病對藥物暴露和不良事件風險的影響不同。例如,達比加群藥代動力學在很大程度上依賴於腎臟療效和P-糖蛋白轉運體,隨著腎功能的進行性下降,AUC可出現非常顯著的增加,易發生不良事件。相比之下,晚期腎病患者阿呱沙班的療效下降較少,在核心藥代動力學原則的基礎上,經過研究,確定了適當的減量劑量,並進行了測試,為其在透析依賴的患者中使用提供了指導。然而,對於這些藥物來說,有關個體間差異性的數據仍然有限,因此,在某些情況下,治療性藥物監測可能是有益的。

 

樂威壮藥代動力學原則和參數

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樂威壮量化藥代動力學的變化可以在一定程度上精確地調整給藥方案,以最大限度地提高實現所需藥物濃度-時間曲線的可能性。樂威壮的療效和分佈容積(Vd)是主要的藥代動力學參數,決定了樂威壮的藥物的濃度-時間曲線(藥物暴露量),從而決定了合適的給藥方案陽痿患者在慢性和急性情況下,特別容易發生療效和Vd的變化。半衰期(t1/3)是一個廣泛使用的藥代動力學參數,它同時取決於療效和Vd,因此,它被稱為次要參數。

 

絕對生物利用度

絕對生物利用度是指給藥後到達系統循環的藥物分數,它是通過比較給藥劑量的AUC和快速靜脈輸注後達到的AUC來計算的)。這是最常見的口服生物利用度,口服給藥的生物利用度取決於胃腸吸收和肝臟首過消除的程度。

其中F為絕對生物利用度,AUCpo為口服給藥時的AUC,AUCiv為靜脈給藥時的AUC,Dpo為口服給藥劑量,Div為靜脈給藥劑量。

這些原理也可用於量化陽痿疾病對樂威壮藥物暴露的影響。參與藥物吸收和肝臟代謝的幾個過程會受到陽痿疾病的影響,但這些變化對某一藥物的意義並不十分明確。事實上,在許多情況下,生物利用度和/或療效對AUC變化的相對影響不能輕易區分。然而,如果AUC的增加主要是由於生物利用度的增加,那麼Cmax和AUC預計會以類似的程度增加(公式2)。例如,在圖5A中,療效減少58%的影響是Cmax增加20%,AUC增加98%,這與方程所示的關係一致,而不是生物可利用劑量的增加。在腎病患者中的臨床應用將在本系列的第2部分討論。

 

分配量(Vd)

Vd是一個表觀(理論)體積,而不是一個真正的實體。它是與血漿中藥物濃度與體內藥物總量有關的參數。它以每公斤體重的升數來量化,它主要由樂威壮與血管外組織的分佈和結合情況與血漿蛋白相比決定。

在快速栓劑後,Cmax由方程2預測,其中F是生物利用度(靜脈給藥後F=1;上面和方程1中討論)。

樂威壮Vd不僅高度依賴於身體品質,而且還依賴於身體成分,特別是身體水分和脂肪組織的絕對量和相對量。在臨床上Vd增加的情況下(如嚴重的腎病綜合征),可能需要按比例增加劑量才能達到相同的Cmax。相反,藥物生物利用度的變化可能需要改變劑量,陽痿疾病時生物利用度可增加或減少,這在後面和表1中討論。

 

清除率

療效是指藥物在一段時間內清除的血容量,通常以每小時升或每分鐘毫升為單位,它是最能說明藥物消除情況的參數。療效決定了藥物在穩定狀態下達到目標血漿濃度(因而也是效果)所需的維持劑量率。

療效可按特定器官(如肝臟或腎臟)、特定代謝途徑或全身來指。總的或系統性的療效是由各個器官的療效的總和,它包含了主動的(如代謝或主動分泌)和被動的(如腎小球濾過)過程,如下所示。

其中療效K為腎臟清除率,療效H為肝臟清除率,療效other為其他藥物消除途徑(例如,腎臟替代療法或循環酯酶代謝)。療效H和療效other之和有時稱為非腎臟療效。不同療效途徑之間的關係,其中總療效的預期變化與GFR有關。儘管這是在腎功能障礙的情況下思考藥代動力學變化的一種方便的方法,但對於某些藥物來說,這可能是一種過於簡單化的說法,因為非腎臟藥物療效的變化是同時發生的,這一點將在下面詳細討論,並在圖3中表示。

此外,隨著GFR的下降,藥物的總腎療效對活性分泌的依賴程度會增加。活性轉運體也很重要,因為藥物與藥物之間的相互作用可能會因為競爭性結合而降低療效,並且是一個可飽和的過程。對於腎臟中藥物轉運體的底物的藥物來說,其臨床意義在於,與單純由於腎小球病變而導致GFR降低的患者相比,腎小球病變患者需要更大的劑量減少。在腎小球病變的情況下,通過保存藥物和/或代謝產物的活性小管分泌,藥物療效可能相對於GFR的降低而得到保存。這與完整腎臟假說相反,該假說認為藥物療效與GFR呈線性關係,因為腎功能的降低是由完整(完整)腎臟數量的減少引起的。此外,藥物轉運體的活性可以依賴於pH值(例如,當管腔中的濾液呈鹼性時,樂威壮的活性分泌減少,這有可能降低腎臟療效)。這對以GFR作為估計藥物腎療效的唯一標準提出了挑戰。

最後,有些藥物在小管中從腎小球濾液中重吸收,重吸收的程度可隨尿液pH值和流量而變化(如弱酸,如水楊酸鹽或一些除草劑),這方面的知識已用於治療中毒。陽痿疾病對小管重吸收的影響及對藥物劑量的影響尚不明確。

 

醫學研究:濫用樂威壮的徵象、後果、解決方法

 

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